PNAS:灰质年龄预测作为痴呆风险的生物标志物

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利用磁共振成像预测的脑年龄与实际年龄之间的差距（gap）可能是早期神经退行性病变的生物标志物。然而，由于缺乏大型纵向研究，验证这种联系一直是个挑战。我们的目的是研究这种gap作为偶发性痴呆风险的生物标志物的效用，使用一种基于MRI的灰质的深度学习方法来预测大脑年龄。本研究建立了一个卷积神经网络（CNN）模型，对鹿特丹研究（Rotterdam Study）的3,688名无痴呆症参与者（平均年龄66±11岁，55%为女性）进行训练，以预测大脑年龄。使用Logistic回归和Cox比例风险模型评估年龄gap与偶发性痴呆的关联，并根据年龄、性别、颅内体积、GM体积、海马体积、白质高信号、教育年限和APOE ɛ4等位基因携带等因素进行调整。此外，还计算了注意图（attentionmaps），它显示了哪些区域对年龄预测是重要的。Logistic回归和Cox比例风险模型显示，年龄gap与痴呆发病显著相关（优势比[OR]=1.11，95%置信区间[CI]=1.05-1.16；风险率[HR]=1.11，95%CI=1.06-1.15）。注意图显示，主要是杏仁核和海马周围的GM（灰质）密度推动了年龄估计。研究结果表明，预测脑年龄和实际脑年龄之间的差距（gap）是一个生物标志物，与那些已知的、与痴呆风险相关的生物标志物相辅相成，并可能用于早期痴呆风险筛查。

简介

    人类的大脑在整个生命周期中不断发生变化。这些变化部分反映了正常的老化过程，不一定是病理性的(1)。然而，包括痴呆症在内的神经退行性疾病，也会影响大脑的结构和功能（2，3）。因此，更好地理解和模拟正常的大脑衰老，有助于理清这两个过程，提高对早期神经退行性病变的检测水平。

    基于脑MRI的年龄预测模型是神经科学发展的一个流行趋势（4-7）。预测年龄与实际年龄之间的差异被认为是反映大脑病理过程的一个重要的生物标志物。最近的几项研究表明，大脑加速老化与各种疾病有关，如阿尔茨海默病（8）、精神分裂症、癫痫或糖尿病（7，9，10）。

近年来，CNN已经成为医学图像分析的首选方法。这些模型能够学习输入数据和期望结果之间的复杂关系。最近的研究（11，12）证明了CNN模型可以成功应用于基于脑MRI的年龄预测（5，6）。

虽然横断面研究(cross-sectional study)表明，预测年龄与实际年龄之间的差距(gap)可以作为痴呆症诊断的生物标志物，但目前尚不清楚痴呆症前期诊断是否也是如此（5，7）。最近的研究表明，大脑年龄gap与死亡风险有关（13）。目前对于这种gap和偶发性痴呆症之间的联系缺乏纵向研究验证，而这对于验证这一生物标志物在早期神经变性检测中的作用至关重要。使用深度学习（DL）模型，我们在一个基于大型中老年人群的受试者样本中研究了GM年龄gap与偶发性痴呆之间的关联。

【编者注：横断面研究(cross-sectional study)：通过对特定时点和特定范围内人群中的疾病或健康状况和有关因素的分布状况的资料收集、描述，从而为进一步的研究提供病因线索。它是描述流行病学中应用最为广泛的方法。它客观地反映了这一时点的疾病分布以及人们的某些特征与疾病之间的关联。由于所收集的资料是调查当时所得到的现况资料，故又称现况研究或现况调查(prevalence survey)；又因横断面研究所用的指标主要是患病率，又称患病率调查。】

重点总结：

从核磁共振成像估计的脑年龄与实际年龄之间的差异被认为是反映大脑病理过程的重要生物标志物。最近的一些研究表明，大脑加速老化与各种疾病之间存在关系。然而，到目前为止，这种年龄差异在使用纵向研究进行临床前筛查方面的应用还不多见。为了填补这一空白，首先利用包括5,496名参与者在内的大脑MRI建立了一个深度学习模型。然后，利用随访信息，观察到这种年龄差异与痴呆症的风险显著相关。因此，研究结果表明，MRI脑预测与实际年龄之间的差异有可能是早期痴呆风险筛查的一个潜在的生物标志物。

研究方法

研究对象。研究数据来自鹿特丹研究，这是一项正在进行的基于人口的队列研究（cohort study），研究对象为荷兰鹿特丹郊区Ommoord的居民（14，15）。研究设计和受试者的更多细节描述在附录，增补材料方法1。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取）

由于知情同意和法律限制（例如，欧盟的一般数据保护条例法），鹿特丹研究的数据是不公开的。但是，可以向鹿特丹研究管理小组提出获取数据的具体要求，该小组根据国家和国际法规逐一评估建议并裁决获取数据的情况。

     【编者注：队列研究是将某一特定人群按是否暴露于某可疑因素或暴露程度分为不同的亚组，追踪观察两组或多组成员结局（如疾病）发生的情况，比较各组之间结局发生率的差异，从而判定这些因素与该结局之间有无因果关联及关联程度的一种观察性研究方法。】

增补材料方法1：研究对象（Supplementary methods 1: Study Population ）

      该队列从1990年1月开始(n=7983)，2000年2月(n=3011)和2006年2月(n=3932)扩大。每3～4年进行一次随访检查。MRI于2005年实施，2015年之前扫描的5912人符合这项研究的条件。我们排除了采集不完整的个体、有伪影妨碍自动处理的扫描、MRI定义的皮质梗塞的参与者和扫描时患有痴呆或中风的参与者（增补材料图1）。最后使得5656名受试者被纳入本研究。鹿特丹研究已得到伊拉斯谟MC医学伦理委员会和荷兰卫生、福利和体育部的批准，执行Wet Bevolkingsonderzoek ERGO（人口研究法：鹿特丹研究）。所有参与者都提供了参与研究的书面知情同意书，并从他们的主治医生那里获得信息。鹿特丹研究的扫描方案在时间、成本和对参与者的不便的限制与获取的影像数据的相关性和质量之间进行了仔细的平衡，以确保参与者的依从性和可复现的图像质量（减少运动伪影）。在鹿特丹扫描研究中，每一次获得的MRI扫描都会由研究医生进行目测。

增补材料图1. 流程图，显示每个类别排除的参与者数量。

      图像处理。

      使用1.5T GE Signa Excite MRI扫描仪获取先前提到的多参数MRI脑数据（14）。如前所述，根据优化的VBM协议执行基于体素的形态测量（VBM）（16，17）。首先，使用先前描述的k-近邻算法，所有的T1加权图像被分割成慕上灰质（supratentorial GM），白质（WM）和脑脊液（CSF），该算法在6个手动标记的图集上进行训练（18）。采用脑功能磁共振成像软件库软件进行VBM数据处理（19）。所有的GM密度图以1×1×1mm³的体素分辨率非线性配准到标准的蒙特利尔神经研究所GM概率模板。

一个空间调制方法被用来避免由于配准导致的绝对GM体积差异。这涉及到将体素密度值乘以在空间归一化过程中估计的雅可比行列式。我们没有应用平滑。虽然VBM平滑过程会提高信噪比，但它们会影响网络从GM学习的特征。高斯平滑几乎是不可逆的。此外，平滑只是卷积层中的网络滤波器可以表示的可能数学运算的一个子组。因此，如果高斯平滑对预测很重要，神经网络会在一个或多个卷积滤波器中加入这个功能。

FreeSurfer 6.0用于分割大脑和估计颅内体积（ICV），GM体积，海马体积和WM超强度（WMH）体积（20）。

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其他测量。APOE ɛ4载体使用编码的DNA样本上的PCR确定。如果缺少这些值，则使用单倍型参考联盟推算的rs7412和rs429358的基因型值来定义APOE ɛ4携带者状态。对更多特征的测量在增补材料方法2（Supplementary methods 2）中描述。

增补材料方法2：特征的测量

所有参与者在到研究中心就诊后，使用简易精神状态检查量表（MMSE）和老年精神状态（GMS）有机水平监测痴呆症。对于MMSE评分低于26分或GMS1评分高于0分的参与者，进行了进一步调查。此外，通过研究中心与全科医生和地方精神卫生保健门诊研究所的医疗记录之间的电子链接，对整个队列进行了持续的痴呆检查。当需要诊断痴呆亚型时，使用现有的认知测试和临床神经影像学资料。根据痴呆症的标准（使用《精神障碍诊断与统计手册》第三修订版（DSM-III-R））2,3，由神经内科顾问领导的共识小组确立最终诊断。直到2016年1月1日，92%的潜在人员的时间随访已经完成。参与者在痴呆症诊断、死亡或失去随访之日或在2016年1月1日进行审查，以先到者为准。在纳入本分析的5496名受试者中，159名受试者在随访10年内发展为痴呆（平均随访时间4.34±2.25年）。

对60岁以上的个体进行轻度认知障碍（MCI）的评估，需要同时进行主观和客观认知缺失的评估。客观认知缺陷是基于在三个认知领域，即记忆、信息处理速度和执行功能领域，以低于鹿特丹研究年龄和教育特定平均值1.5个标准差为分界点。主观认知缺陷被定义为对6个问题中的任何一个回答是肯定的，这些问题涉及记忆困难（找词困难，或记住计划）或日常功能（管理财务、穿衣或使用电话困难）。在休息5分钟后，以坐姿测量右臂收缩压和舒张压两次，使用其中的平均值。体重指数（BMI）定义为体重（kg）除以身高（m²）。通过访谈,参与者被问及是否是当前或过去的吸烟者，以此来定义他们的吸烟状态。在空腹状态的血液中测量葡萄糖、总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇。

Deep Learning模型。应用的DL模型的完整描述在增补材料方法3中介绍。简而言之，DL模型从训练集中获取一组输入和各自的输出，并找到它们之间的最佳非线性关系。CNN是一类DL技术，它将多维图像作为模型输入。这些网络一般使用各种不同的技术和算法，这些技术和算法共同定义了模型如何优化输入输出关系（21，22）。我们在模型体系结构中对此进行了详细描述。

    我们的三维（3D）回归CNN模型旨在使用来自VBM的3D GM密度图作为输入来预测脑年龄。它的灵感来自ConvNet（23）和深度CNN（22），如增补材料图2所示。除了GM脑图像，我们还提供了受试者性别的信息。这使得网络可以根据男性和女性受试者之间的GM差异进行调整。

数据集随机分成3组（不包括偶发痴呆症的受试者）：训练（3,688个受试者）、验证（1,099个受试者）和测试（550个受试者）。有偶发性痴呆的受试者（159名受试者）被放入第四个独立数据集。使用增补材料方法4描述的训练集对CNN进行训练。训练时，我们使用了每个受试者的所有可用扫描。预测准确性在测试集上进行评估。模型准确性基于预测的绝对差距或平均绝对误差（MAE）来衡量，即模型输出与实际年龄之间的差异（年龄差距=大脑的预测年龄-大脑的实际年龄）。考虑到鹿特丹研究的设计，一些受试者可以进行几次后续扫描。训练中我们使用了每个受试者的所有可用扫描。这些训练方法允许我们增加训练图像的数量，从而引入一种自然的数据增强。

增补材料方法3：深度学习和卷积神经网络

深度学习技术需要一组输入和各自的输出，来发现和优化两者之间的非线性关系。通过向一组算法提供数据，该方法能够训练一个由用户设计的模型。一般来说，用户通过选择模型组件来设计模型架构。随后，机器学习方法根据该次迭代训练的模型性能，迭代调整模型参数，通过有监督或无监督学习^4,5，利用反向传播创建一个优化模型。通过让模型自己选择从输入中提取哪些相关特征，深度学习有利于模型自由搜索输入空间，找到最重要的、可能是新的输入特征。

卷积神经网络（CNNs）是深度学习技术中的一个子集。它们允许多维输入图像，并通过扫描这些输入来检查相关信息^6,7。深度学习和CNN模型一直在普及，并在近年得到了积极的研究，在许多应用中达到了最先进的性能，比如医学成像^8-10。

CNNs将图像视为一个数值场，查看该图像的一小部分（接受场），并与权重矩阵（过滤器）进行乘法运算，从这部分提取某些信息（特征）。通过使用该过滤器以网格化的方式检查整个图像，过滤器提取特定的信息，然后保存到一个新的矩阵或图像（特征图）中。对所得到的特征图重复这个过程，网络会迭代地精炼或搜索图像内更多与输出相关的信息。

然后，这些卷积层（conv层）通常与各种不同的技术和算法相结合，使网络能够适当地从输入中提取信息。常用的技术有修正线性单元激活函数（ReLU）、最大池化层（MP）、全连接层（FC）、批量归一化和dropout^7,10。

增补材料图2 网络体系结构的图形表示。

      整个方法可以看作是四个卷积块，终止于一个池化层，将特征图维度减半。此后，全局平均池化将最终的特征图提取为每个特征图的单值的一维数组。全连接层用于传播到一个单一的回归输出。

缩写：kxkxk卷积层，步长为sxsxs(conv(k,s))；kxkxk最大池化层，步长为sxsxs(Maxpooling(k,s))；批归一化(Batchnorm)；修正线性单元(ReLU)；概率为p的随意丢弃(Dropout(p))。

增补材料方法4：网络训练

    CNN已经使用3688个被试的训练集的数据进行了训练。这里，对训练集进行了过采样和欠采样。因此，有效地使用了3848个可用的训练集中3688个被试者的数据，以使样本更均匀地分布在人口的年龄范围内(N_{img,train_balanced}=8060张图像，平均年龄68.52±13.71sd)。为了避免训练集上的过拟合，提高模型整体性能，在训练过程中还应用了数据增强¹¹。数据增强包括随机的小平移和平面镜像。我们还使用每个受试者的后续MRI扫描作为一种“自然数据增强”技术。

    最佳模型是根据其在验证集上的性能来选择的。在这里，性能被衡量为基于gap的均方根误差（RMSE）的模型精度，因为RMSE比MAE更多地惩罚异常值。

注意图（Attentionmapping）。我们使用梯度加权类激活映射（gradient-weighted class activation mapping ）（24）从训练的网络中检索注意图。注意图显示了受试者GM图像上哪些区域对年龄预测更重要。更多关于注意图的实现细节可以参阅增补材料方法5。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取）

增补材料方法5：注意图（Attention mapping）

    注意图强度值被归一化到0-1的范围，其中1表示与网络决策最相关的区域的值。我们将Grad-CAM可视化技术扩展到三维空间。

    每个人都计算出了注意图。由于所有的大脑图像被配准到相同的模板空间，可以在所有受试者的注意图上制作基于全局平均体素的注意图，以获得年龄预测网络的全局注意图。

我们计算了每个体素的注意图随年龄的变化，以研究不同年龄组之间脑年龄预测区域的变化。为此，对于每个体素，从年龄到注意图值进行线性回归，得出一条线，其斜率代表了给定体素的注意图值随年龄增加的趋势。

统计分析。

     重复性使用类内相关系数（ICC[3,1]）量化CNN年龄预测，该系数是根据测试集中的80人的子集计算的，这些人以1-9周的时间间隔进行了两次扫描。

     为了能够将我们的研究结果与之前的研究进行比较，我们使用了logistic回归模型和Cox比例风险模型来评估年龄差距（gap）与痴呆症发病率之间的关系。我们调整了生物标志物的回归模型，根据与痴呆症有关的这些因素：年龄和性别（模型I）;额外的GM体积，ICV，海马体积和WMHs（模型II）;以及教育年限和APOE ɛ4载体（模型III）（26，27）。Logistic回归模型以随访期间痴呆的发生情况作为输出。Cox比例风险模型满足比例风险和线性假设。采用Python和R进行统计分析（28-31）。

图1.CNN在测试数据集上的性能。

(A)该图用MAE描绘了实际年龄(x轴)和脑预测年龄(y轴)。虚线表示理想情况下x=y。

（B）该图显示了CNN性能的重现性。扫描1和2的时间间隔为1-9周。虚线表示网络预测的完美复现性和一致性。

结果

    研究人群特征见表1。该算法在受试者随机子集上进行了训练和验证：受平均年龄66.09±10.76岁，女性占55%；平均年龄64.84±9.69岁，女性占54%。以下是测试集的结果（平均年龄64.85 ± 10.82岁，女性占55%）。

表1.基于人口学的《鹿特丹研究》的数据集特征

网络性能。测试集的总体性能为MAE = 4.45 ± 3.59 y（图1），实际年龄和预测的脑年龄之间的相关性为0.85（P值= 4.76×10^-156）。重复性得分ICC=0.97（95%CI 0.96-0.98）。男性和女性受试者之间的预测没有显著差异（P值=0.34），详细数字见增补材料文本1。

注意图。增补材料图5显示了测试集的全局注意图，用鲜艳的颜色表示对年龄预测有贡献的区域，以及注意图值随年龄的增加而增加。我们发现，杏仁核和海马不仅对预测脑年龄很重要，而且这些区域随着年龄的增加而变得更加重要，如增补材料图5B所示。表2中列出了每个脑区的定量分析，结果显示伏隔核（0.89）和杏仁核（0.71）的平均强度最高。计算出丘脑核（0.99）、杏仁核（0.98）和胼胝体下区（0.98）的最高强度五分位数。

增补材料文本1：性别协变量对CNN模型性能的影响

    我们可以考虑在男性和女性受试者之间进行分别评价。增补材料图3显示两组之间的网络没有发现显著差异（p=0.34）。将性别设为协变量，协变量可以减少男性和女性受试者之间年龄预测的差异。训练后的模型能够减少预测误差，并纠正模型在图像中观察到的男性和女性偏差。通过加入性别作为额外输入，该模型能够分别防止男性和女性年龄分别预测过高和不足，如增补材料图4所示。这里我们介绍了男性和女性被试上在gap中的差距表现，两个早期适应的模型都是在相同的训练设置下训练的，并且使用了完全相同的训练和验证样本集。该模型包含被试各自性别的额外输入，能够将男性和女性被试的整体差距降低到不显著（p值=0.23）。这也使得男性和女性的平均差距接近于零（单样本t检验：p_male=0.88，p_female=0.05）。鉴于性别作为协变量改善了模型的性能，我们假设脑年龄预测差距对男性和女性可能有不同的预测价值。我们做了分层分析，发现男性（HR=1.16，95% CI 1.09-1.24）和女性（HR=1.14，95% CI 1.09-1.20）之间无显著性差异。

增补材料图3.男性和女性受试者的差距值（PAD）的概率密度。

该分布显示了这两组预测的差异。分布相似，女性的平均数η_female=0.51，方差σ²_female=5.72，而男性的平均数η_male=0.04，方差σ²_male=5.69。经t检验显示两组间差异无统计学意义，t(550)=-0.96，p=0.34。

增补材料图4.在模型中加入性别作为协变量对差距值分布的影响（红色=男性；蓝色=女性）。

两个早期训练的模型的差距的概率密度函数以及各自的t检验结果的比较。这两个模型具有完全相同的体系结构，但有一个不同之处。a）模型仅使用一个单一的脑MRI体素输入。b）模型使用两个输入，即脑MRI体素和各自的性别。模型在完全相同的设置下进行训练。

增补材料图5. Grad-CAM注意图和注意图变化叠加在大脑模板上。

（A）每个体素的Grad-Cam注意图强度。注意图中的体素值已被设置在0.65最小阈值和最大上限，以排除背景值并聚焦在更重要的区域。

(B)每个体素的注意图强度随年龄增长而增加。Map只包括体素值显著增加的体素（按GM体素的数量进行Bonferroni校正后P<3e^-7）

表2.每个大脑区域注意图的定量分析。每个脑区注意图强度的平均值和第五分位数（下界）被列出。脑区按脑叶分组。

Logistic回归。我们计算了三个模型的logistic回归，如表3所示。年龄差距与痴呆发病率显著相关，而年龄、性别、GM体积、ICV体积、海马体积、WMH体积、受教育年限和APOE ɛ4等位基因载体被纳入模型III：OR=1.09（95% CI 1.04-1.14）/年龄差。

生存分析。如表3和图2所示，年龄差距与模型III痴呆症的发病率显著相关，HR=1.09（95% CI 1.04-1.14）/年龄差。这些关联在随访时间超过5年的偶发性痴呆的子样本中相似，模型III，HR=1.09（95%CI 1.01-1.16）/年龄差。

差距相关特征。增补材料表1和增补材料图7显示了一系列可影响脑病理并可能与差距相关的特征（10）。在最高的五分位数中，GM体积、海马体积和WMH体积的数值显著较低。

增补材料表1. 5年年龄分层最低五分位数年龄差距值与5年年龄分层最高五分位数年龄差距值比较的受试者特征，以及这些特征与全样本年龄差距的相关性估计。

增补材料图7.脑病理相关特征与年龄差距的相关性。

表3.通过逻辑回归和Cox比例风险模型评估的脑年龄和实际年龄与偶发性痴呆之间的联系，包括在总研究样本和最短随访时间为5年的子样本中的关联。

Fig.2 根据年龄差距调整无痴呆症概率的生存曲线。

      不同年龄间隔值的参与者随着时间的推移呈现出无痴呆症的概率，分为五分位数。较低的GAP值对应于超过脑年龄的实际年龄，而较高的GAP值对应于低于脑年龄的实际年龄。该图基于Cox比例风险模型，对年龄、性别、灰质总体积、颅内体积、海马体积、白质高强度体积、受教育年限和APOE ɛ4基因携带状态进行了边际调整。

讨论

    在社区居住的中老年人大样本中，使用基于MRI的DL（深度学习）模型对脑年龄进行预测。根据GM的组织密度，我们发现预测的脑年龄与实际年龄之间的差距与痴呆风险的增加有关，独立于痴呆的标准既定风险因素。

    与之前使用多模态数据模型（5）和基于DL的方法（6）的研究相比，我们训练的CNN模型在年龄预测中表现出相似的MAE值，分别为MAE=4.29和MAE=4.16。以前的研究从横断面（5，6）观察了年龄差距和痴呆发生之间的联系，而在目前的研究中，我们评估了纵向数据的关联。由于不可逆的病理变化在诊断的前几年就已经发生，识别痴呆症的早期阶段生物标志物是很重要的。年龄差距有可能与其他临床风险因素和生物标志物一起，被用来将人群分成具有不同风险程度的足够类别，以推动临床或个人决策，例如痴呆症筛查和知情的生活规划。

    此外，我们从模型中检索了注意图，显示了不同大脑区域对年龄预测的相对重要性。虽然网络关注的是整个GM（增补材料图6），但注意力模式相当复杂，这表明在预测脑年龄时，差距比GM体积的全局测量拥有更具体的信息。这一点进一步被发现的差距与偶发性痴呆之间的关联所证实，在调整总GM体积后，这一关联仍然显著。有趣的是，根据注意图，杏仁核和海马对年龄预测相对更重要，且其重要性在年龄更长的受试者中是增加的（增补材料图5B）。这与文献报道的这些区域的GM体积和年龄之间的显著负关联是一致的（2，26）。这两个结构的萎缩也已被证明在痴呆症患者中更普遍，包括被诊断为痴呆症的前几年（32，33）。然而，即使在调整了海马体积后，年龄差距和痴呆风险之间的关联仍然显著。这表明，神经网络从图像中提取的特征不仅仅是全局或局部体积测量。对注意力图谱更深入的评估，请参阅增补材料文本2。

增补材料图6.叠加在大脑模板上的每个体素的Grad-CAM注意图强度。

增补材料文本2.重要区域注意图

    虽然老化会影响大脑整体灰质体积，如增补材料图5所示，但在几个特定的大脑区域，GM体积和年龄之间具有显著的负相关关系，即GM体积随着年龄的增加而减少^12，13。根据文献^12,13，岛叶、颞上区和多个脑回已显示出与年龄相关的GM体积的显著差异。然而，由于这些区域中的大多数尺寸较大，网络往往只突出显示了这些区域的一部分。有趣的是，受年龄影响的大脑结构在文献^12,13中也有较高的p值，在网络中也更突出，如：尾状核，杏仁核，海马和丘脑。

      局限性

     我们无法仅基于MRI完美预测健康受试者的年龄。我们假设，由于大脑在几年内具有一定的生物相似性，在年龄预测中总会有相应的不确定性水平。

     虽然我们模型的MAE值与之前的研究相当，但我们基于人群的研究的年龄范围比较有限，并且向老年人转移。这样的研究设计并不会使后续的痴呆分析失效，然而，在覆盖整个生命周期的年龄范围内训练的模型可能会增加痴呆关联的能力。

     我们在CNN中增加了性别信息作为额外的输入，以纠正预测偏差。众所周知，女性和男性之间的GM存在体积差异（34），即对于相同的年龄范围，男性和女性的GM体积存在差异。因此，我们将性别作为偏倚因素进行了调整。

此外，我们在训练模型时排除了患有痴呆症和中风的受试者，但还有一些其他因素可以影响整体或局部GM体积，影响年龄预测和差距（增补材料和表2）。虽然只有总GM体积在高与低差距的受试者之间有显著差异，但对一些特征的影响估计（effect estimates）却有很大不同。需要进一步研究调查与差距（gap）相关的特征，这可能解释差距（gap）的差异。这些特征还会引入偏差，这可以通过添加信息作为协变量到模型中解决。然而，这需要被试者的相应信息，这可能会使该方法不易被普遍使用。

此外，脑年龄回归稀释(35)也会影响性能测量。因此，根据前人研究的建议（36），我们按实际年龄调整了痴呆症分析模型，以减少这种对偶发性痴呆症分析的影响。

目前的CNN模型无法处理不熟悉的数据集，限制了它的实际应用。CNN的一个缺点是，训练数据应该对训练网络的数据具有代表性。因此，限制了我们方法的普适性。然而，这可以通过在更多样化或更新的数据集上训练模型来解决。因此，将该模型扩展到另一个数据集并验证其在不同背景下的使用将是有趣的。

最后，对神经网络注意图的解释应谨慎进行。在特定的大脑区域的注意力增加或减少可能是由于各种研究的具体因素，例如，图像采集协议，图像预处理等。因此，需要用独立的数据集进行进一步的研究来证实这样的发现。总的来说，应该开发更好的神经网络解释方法。

结论

     我们发现，从脑MRI预测的年龄与实际的脑年龄之间的差距（gap）是与痴呆症发展风险相关的生物标志物。DL可视化允许进一步研究差距（gap）与人脑神经退化的关系。这说明年龄差距（gap）可能适用于痴呆风险筛查，但与其他生物标志物相比，在准确性和进一步研究gap与痴呆症之间的相关性方面仍有提高空间。

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